שימוש בחוסמי mTOR בהשתלת הכבד
ד"ר הלנה קצמן יחידת הכבד וההשתלות, המרכז הרפואי ת"א
הקדמה
השתלת איברים היא תהליך מציל חיים. חלק בלתי נפרד והכרחי של השתלת אבר הינו טיפול בתרופות נוגדות דחייה שעל המטופל ליטול כל ימי חייו. השימוש בתרופות נוגדות דחייה הביא למהפכה בתחום השתלות הכבד עם ירידה משמעותית במקרי הדחייה ועליה משמעותית בהישרדות החולים.
תרופות נוגדות דחייה אשר נמצאות בשימוש בהשתלת כבד
התרופות אשר נמצאות בשימוש למניעת דחייה משתייכות למספר קבוצות (מעכבי קלצינורין, מעכבי mTOR, אנטי-מטבוליטים, נוגדנים וסטרואידים). מאפיינים כלליים ותופעות לוואי עיקריות של התרופות הללו מסוכמות בטבלה דלהלן:
| משפחה/שם תרופה | שם מסחרי | מנגנון פעולה | תופעות לוואי | ||
| נוגדי דחייה כלליים:1. סטרואידים | פרדניזון, פרדניזולון, סלומדרול, הידרו-קורטיזון | דיכוי חיסוני לא ספציפי. פועלות ע"י דיכוי הפרשת חומרים משפעלים (ציטוקינים) ואפקט כנגד תאי מערכת החיסון מסוג לימפוציטים. | השמנה, סכרת, יתר לחץ דם, פצעי בגרות, בריחת עצם, דיכוי חיסוני, הפרעות ריגשיות, הפרעות שינה, זיהומים. | ||
| אנטי-מטבוליטים: 1. אזאתיופרין(Azathioprine)2. 6-MP | אימוראן, פוריניטול | תרופות אלה מפריעות ליצירת אבני הבניין לבניית תאים ומעכבות הפעלת לימפוציטים מסוג ,T הן מורידות יצור נוגדנים ואת מספר תאי מערכת החיסון. | זיהומים, דיכוי מח עצם, בחילות הקאות ולעיתים נדירות חום, דלקת לבלב ואף הפרעה בתפקודי כבד. | ||
| 3. מיקופנולט(Mycophenolate Mofetil) | סלספט | מעכבת פעילות של לימפוציטים מסוג T ו-B | כאבי בטן, שלשול, דיכוי מח עצם, זיהומים | ||
| מעכבי קלצינורין: 1. טקרולימוס (Tacrolimus)2. ציקלוספורין (cyclosporine) | FK506, פרוגרף סנדימיון, נאורל | שתי התרופות פועלות במנגנון דומה אך בדרכים שונות לעכב את פעילותו של האנזים קלצינורין (Calcineurin) האחראי על יצור חומר תאי הנקרא אינטרלוקין-2 (Interleukin-2). חומר זה חשוב ביותר להפעלת וגיוס תאי מערכת החיסון מסוג לימפוציטים T. תרופות אלה מהוות את אבן הפינה לטיפול בדחייה. | נזק כלייתי חריף וכרוני, יתר לחץ דם, בעיות נוירולוגיות, רעד, עליה ברמת כולסטרול, סכרת ועוד. | ||
| מעכבי mTOR :1. סירולימוס(Sirolimus) 2. אוורולימוס(Everolimus) | רפמיוןסרטיקן | פועלת לדיכוי הפרשה של אינטרלוקין-2 במנגנון עיכוב של אנזים הנקרא mTOR . כתוצאה מעיכוב הפרשת אינטרלוקין-2 נמנעת התפתחות תאי מערכת החיסון מסוג לימפוציטים T | עליה בשכיחות של קרישי דם בעורק בכבד. הפרעות בשומני הדם, דיכוי מח עצם, והפרעה בתהליכי ריפוי פצעים | ||
| נוגדנים: OKT3, anti-thymoycte globulin, anti-CD52, alemtuzumab, Dactalizumab, Basiliximab | תהליך הזרקת נוגדנים כנגד תאים או כנגד חומרים מופרשים הולך ותופס מקום מרכזי בטיפול במושתלי כבד. נוגדנים אלה מיוצרים לרוב בחיות ומכילים חלק אנושי וחלק שאינו אנושי. קיימים נוגדנים כנגד תאים הנקשרים לתאי מערכת החיסון מסוג לימפוציטים וגורמים למותם, ונוגדנים כנגד אינטרלוקין-2 הנקשרים לאינטלוקין-2 ומונעים את פעילותו. התרופות ניתנות במתן תוך ורידי באשפוז במהלך ההשתלה או בעת דחייה חריפה. | תופעות דמויות שפעת, חום, ירידת-לחץ דם, ולפעמים אסתמה. כמו כן נוצרים נוגדנים כנגד החלק הלא-אנושי המונעים שימוש חוזר בתרופה. |
מרבית מושתלי הכבד מקבלים כיום בעת ההשתלה מינון גבוה של פרדניזון ביחד עם מעכבי קלצינורין (טקרולימוס (פרוגרף) או ציקלוספורין(סנדימיון, או נאורל)).
השימוש באזתיופרין (אימוראן) ו-6-מרקפטופורין (פוריניטול) במושתלי כבד אינו נפוץ והוחלף במיקופנולט (סלספט) אשר מהווה טיפול תומך וניתן בנוסף לטקרולימוס או ציקלוספורין.
תרופות מקבוצת מעכבי mTOR (אברולימוס, סירולימוס) נכנסות לאחרונה לשימוש רחב בטיפול לאחר השתלת כבד בשל סיבות שנדון בהם בהרחבה בהמשך.
לאחר ההשתלה, מתבצעת גמילה איטית מסטרואידים ע"פ מספר חודשים. אחרי כחצי שנה עד שנה מההשתלה, הטיפול המקובל הוא בתרופה אחת בלבד (מעכב קלצינורין-טקרולימוס), או שילוב של טקרולימוס ואנטי-מטבוליט (מיקופנולט) או שילוב של מעכב mTOR עם טקרולימוס או מיקופנולט.
בעיות הקשורות בשימוש כרוני בתרופות המדכאות את מערכת החיסון
כיום אבן היסוד של טיפול נוגד דחייה הינן תרופות מקבוצת מעכבי קלצינורין. שימוש רב שנים בתרופות אלה חושף את מושתלי הכבד לסכנות שונות. הסיבוך המשמעותי ביותר הוא הפגיעה הכלייתית. עבודות שונות הראו ש-10%-25% ממושתלי הכבד יפתחו אי-ספיקת כליות כרונית ויזדקקו לדיאליזה.
כ-30% מהמושתלים המטופלים בטקרולימוס יפתחו היפרכולסטרולמיה, יתר לחץ דם וסוכרת וכתוצאה מכך הסיכוי שלהם לחלות במחלת לב וכלי דם יעלה עם השנים.
סכנה חמורה נוספת אשר את מימדיה אנו לומדים עם חלוף השנים, הינה התפתחות של הממאירות במושתלים. בשל דיכוי ממושך של מערכת החיסון, הסיכון של המושתל לחלות במחלת סרטן הנו לפחות פי 3 מאשר בבני-גילו אשר לא עברו השתלה. בנוסף לעליה בשכיחות, אצל חולה מושתל, מחלת הסרטן מתפתחת במהירות יתרה, עמידה יותר לטיפול ובעלת פרוגנוזה גרועה יותר. לכן, בעשור הקרוב, ממאירות עומדת להפוך לאחת הסיבות המובילות לתמותה בחולים עם שתל מתפקד.
מחשש להתפתחות סוערת וקטלנית של ממאירות לאחר מתן טיפול מדכא חיסון, מטופלים עם מחלה ממארת פעילה אינם יכולים להיות מועמדים להשתלה. מקרה יוצא דופן של השתלה כטיפול למחלה ממארת פעילה הנו סרטן ראשוני של הכבד (HCC- hepatocellular carcinoma). אך גם במקרה הזה, למרות הוצאת הכבד במלואו יחד עם הנגעים הסרטניים, קיימת סכנה של חזרת הגידול בכבד המושתל. לכן, השתלת כבד במקרים של סרטן כבד ראשוני מוגבלת לחולים עם גידול בעל סיכון נמוך לחזרה לאחר ההשתלה כפי שמוגדר בקריטריונים מיוחדים (על שם מילאן).
סרטן העור הנו הממאירות השכיחה ביותר שמתפתחת לאחר ההשתלה. השכיחות של SCC- squamous cell carcinoma בחולים מושתלים עולה פי 65 עד פי 250 ושל BCC- basal cell carcinoma פי 10 בהשוואה לאוכלוסיה רגילה. בחולים מושתלים גידולי עור אלה נוטים להופיע בגיל צעיר יותר, במקומות רבים יותר ולהתנהג בצורה אגרסיבית.
סרקומה על שם קפושי (Kaposi's Sarcoma) היא מחלת עור סרטנית נדירה באוכלוסיה ללא דיכוי של מערכת החיסון. הסיכון לפתח סרקומה על שם קפושי עולה פי 500 במושתלי איברים בהשוואה לאוכלוסיה הרגילה ומהווה בערך 4% מכלל הגידולים שלאחר ההשתלה.
סרטן של בלוטות לימפה (לימפומה) שלאחר ההשתלה (post-transplant lymphoproliferative disease – PTLD) הנו לימפומה המופיעה אך ורק בחולים לאחר ההשתלה וברוב המקרים קשורה בפעילות של נגיף EBV. להופעת PTLD קיים קשר סיבתי מובהק עם עוצמת הדיכוי של מערכת החיסון. מושתלים הנזקקים לטיפול מדכא חיסון מסיבי מפתחים PTLD בשכיחות גבוהה יותר מהמושתלים המקבלים טיפול אימונוספרסיבי מינימלי.
סרטן של אזור האנו-גניטלי (ano-genital cancer) הנו סרטן המערב את אזור פי הטבעת, פות, אזור הפין והאשכים. גם הופעת סרטן זה קשורה בהפעלה של נגיף, הפעם מדובר ב- (human papilloma virus-HPV).
מקומם של מעכבי mTOR בטיפול אימונוסופרסיבי
Everolimus (Certican) ו-Sirolimus (Rapamune) משתייכים למשפחת מדכאי המערכת החיסונית באמצעות עיכוב של מסלול mTOR, מסלול האחראי בתא על העברת אותות של גדילה ושגשוג תאי והיווצרות כלי דם חדשים. מנגנון פעולותן הוא ע"י חסימת אותות השגשוג המסופקים על ידי פקטורי גדילה המופרשים מתאים של מערכת החיסון. התרופות מאושרות בישראל כטיפול למניעת דחיית שתל בחולים מושתלי כליה. לאחרונה, אחת התרופות (Everolumus) הוגשה לסל התרופות באינדיקציה של טיפול במניעת דחיית שתל במושתלי כבד.
יעילות של מעכבי mTOR במניעת דחייה
במחקר שפורסם בסוף שנת 2012 ע"י דה סימון וחבריו בוצעה השוואה בין טיפול משולב של אברולימוס (סרטיקן) יחד עם טקרולימוס (פרוגרף) ברמות נמוכות לבין טיפול בפרוגרף ברמות רגילות. שתי הקבוצות טופלו גם בסטרואידים כמקובל [1]. מבחינת יעילות הטיפול לא נמצא כל הבדל בין שתי הקבוצות. משמע, שילוב של אברולימוס יחד עם רמות נמוכות של טקרולימוס הוא בעל יעילות דומה לטיפול הסטנדרטי(טקרולימוס במינון גבוה).
כאשר הושוו מספר אירועי הדחייה בשתי הקבוצות, נמצא כי בחולים אשר הטיפול בהם נכלל
אברולימוס היו פחות אירועי דחייה (2.9% לעומת 7.0%)
במניעת נזק כלייתי mTORתפקידם של מעכבי
כפי שהזכרנו, אחת מתופעות הלוואי הקשות של חוסמי קליצנורין הנה התפתחות של אי ספיקה כלייתית מתקדמת. מחקרים רבים הוקדשו לפיתוח פרוטוקולים טיפוליים אשר נותנים אפשרות להוריד את כמות הטקרולימוס ובכך להגן על הכליה.
במחקר של דה סימון וחבריו[1] אשר הוכיח יעילות של אברולימוס במניעת הדחייה, נבדק גם תפקוד כלייתי של מושתלי כבד. התוצאות הראו כי טיפול באברולימוס אשר איפשר את הפחתת המינון של חוסמי הקלצינורין מאפשר צמצום משמעותי של הפגיעה הכלייתית.
מחקר נוסף[2] הראה כי מושתלים אשר החלו טיפול באברולימוס בשלב מוקדם (כחודש לאחר ההשתלה) נהנו מתפקוד כלייתי טוב יותר בצורה משמעותית בהשוואה למושתלים אשר המשיכו בטיפול בחוסמי קלצינורין במינונים רגילים. ההשפעה המגנה של אברולימוס נמשכה לכל תקופת המחקר (כשנתיים לאחר ההשתלה).
על שכיחות של הממאירות לאחר ההשתלה mTORהשפעה של מעכבי
בשל עיכוב של שגשוג התאים והיווצרות של כלי דם חדשים, נחשבות התרופות מקבוצת
מעכבי mTOR כמפחיתות את הסיכון לממאירויות הנגרמות כתוצאה מן הטיפול בחוסמי קליצנורין.
כך למשל עבודה שהתבססה על יותר מ-30,000 מושתלי כליה הראתה כי הסיכון לחלות בסרטן לאחר ההשתלה היה 0.6% במושתלים שקיבלו סירולימוס/אברולימוס בנוסף לציקלוספורין/טקרולימוס, בזמן שבמושתלים שטופלו בציקלוספורין/טקרולימוס בלבד הסיכון עמד על 1.8%, מה שמעיד על ירידה של כ-60% בסיכון להיארעות הסרטן במטופלים אשר
במטופלים אשר מקבלים סירולימוס/אברולימוס[3]
לאחרונה, מספר עבודות נוספות במושתלי איברים, הצביעו על תפקיד חשוב למעכבי mTOR במניעה/צימצום של ממאירויות עוריות (SCC, BCC). כך בעבודה של Campbell וחבריו[4] נבדקה היארעות של סרטן העור במושתלים שהמשיכו לקבל טיפול במעכבי קלצינורין לעומת מושתלים אשר הועברו לטיפול מבוסס על סירולימוס. היארעות של סרטן העור מסוג SCC הייתה נמוכה באופן משמעותי במטופלים אשר קיבלו סירולימוס (0.88 לעומת 1.71 מטופלים לשנה) מה שמצביע על ירידה של כ-41% בסיכון לחלות בסרטן העור מסוג זה.
מספר עבודות אחרות מראות יעילות גבוהה של מעכבי mTOR בטיפול כנגד סרקומה על שם קפושי בחולים מושתלים[5].
בשל הוכחות מצטברות על עיכוב של התפתחות תאים ממאירים ע"י מעכבי mTOR יש אינדיקציה להעביר את החולים שעברו השתלה בשל סרטן הכבד הראשוני (HCC) לטיפול בתכשירים מקבוצה זו כדי למנוע את הישנות הסרטן בשתל.
יתרונות אפשריים נוספים לשימוש במעכבי mTOR
· נראה כי טיפול בפרוטוקול אימונוספרסיה המשלב אברולימוס בקרב מושתלים על רקע זיהום כרוני בהפטיטיס C מעכב את התפתחות הפיברוזיס (צלקת) בכבד המושתל הנובע מפעילות של נגיף ההפטיטיס [6,7].
· קיימות עדויות בספרות לנטייה פחותה לזיהומים ויראליים כגון CMV בקרב מושתלי לב וכליה [8,9] אשר מקבלים פרוטוקול טיפולי המבוסס על אברולימוס.
תופעות לוואי של מעכבי mTOR
כמו בכל התרופות, השימוש במעכבי mTOR עלול לגרום לתופעות לוואי.
תופעות הלוואי השכיחות הן: זיהומים, זיהום בדרכי הנשימה העליונות, רמות גבוהות של שומנים) כולסטרול וטריגליצרידים) בדם, רמות נמוכות של תאי דם לבנים (מעלה את הסיכון לזיהום), הצטברות נוזלים בשק הלב או בחלל הריאות/החזה, הופעה של סוכרת, לחץ דם גבוה, כאב בטן, בצקת ברקמות, בקע (הרניה) באזור הניתוח.
בשל עיכוב של שגשוג התאים, מעכבי mTOR גורמים לעיכוב בריפוי הפצע ולכן אין להתחיל טיפול בתרופות מקבוצה זו מיד לאחר השתלה. כמו כן, רוב הרופאים מסכימים על הצורך לעבור לטיפול אימונוסופרסיבי חליפי בתקופה שלאחר ניתוח אלקטיבי (כגון תיקון בקע) כדי לאפשר ריפוי מהיר של פצע הניתוח.
לסיכום
מעכבי mTOR (סירולימוס ואברולימוס) הנן תרופות יעילות למניעת דחייה לאחר השתלת כבד. שימוש בתרופות מקבוצה זו מאפשר להוריד באופן משמעותי את רמות חוסמי הקלצינורין ובכך למנוע פגיעה כלייתית כרונית ובעיות רפואיות נוספות הקשורות בתופעות לוואי של חוסמי קלצינורין. בנוסף על כך, פעילות מעכבת שגשוג וגדילה של כלי דם חדשים- מקנה לתרופות בקבוצה זו תכונות ייחודיות המאפשרות מניעת האירעות של גידולים ממאירים לאחר ההשתלה.
שימוש נבון בתרופות מקבוצה זו תוך מעקב קפדני נותן תקווה לשיפור משמעותי באיכות החיים ואריכות ימים של מושתלי כבד.
1. De Simone P. et.al; Everolimus With Reduced Tacrolimus Improves Renal Function in De Novo Liver Transplant Recipients: A Randomized Controlled Trial; American Journal of Transplantation 2012; 12: 3008–3020
2. Saliba F. et.al.; Renal function at two years in liver transplant patients receiving everolimus: results of a randomized, multicenter study; Am J Transplant. 2013 Jul;13(7):1734-45
3. Kauffman HM, Cherikh WS, Cheng Y, Hanto DW, Kahan BD. Maintenance
immunosuppression with target-of-rapamycin inhibitors is associated with a reduced incidence of de novo malignancies. Transplantation. 2005 Oct 15;80(7):883-9
4. Campbell SB, Walker R, See Tai S, Jiang Q, Russ GR. Randomized controlled trial of sirolimus for renal transplant recipients at high risk for nonmelanoma skin cancer. Am J Transplant 2012; 12: 1146–1156
5. Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi's Sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med 2005; 352:1317–1323.
6. Saliba F. et. al.; Everolimus based immunosuppression in HCV positive de novo liver transplant recipients: 24 month results of a randomized controlled trial; Abstract 180, 48th annual meetind of EASL, April 24-28, 2013, Amsterdam, The Netherlands
7. Villamil F. et. al.; Result of Everolimus Treatment on Fibrosis Progression in Maintenance Liver Transplant Patients with Recurrent Hepatitis C; Abstract MON.CO02.06, The 24th International Congress of The Transplantation Society, July 15-19, 2012, Berlin, Germany.
8. Kobashigawa J., et.al.; Everolimus is associated with a reduced incidence of cytomegalovirus infection following de novo cardiac transplantation; Transpl Infect Dis. 2013 Apr;15(2):150-62
9. Brennan DC. et. al.; Cytomegalovirus incidence between everolimus versus mycophenolate in de novo renal transplants: pooled analysis of three clinical trials; Am J Transplant. 2011 Nov;11(11):2453-62
