חיסונים במושתלי כבד- להקדים תרופה למכה, ד"ר נטע גוטליב ופרופ' אורן שבולת, המרכז הרפואי תל אביב

חיסונים במושתלי כבד-להקדים רפואה למכה

ד"ר נטע גוטליב, פרופ' אורן שבולת, השירות להשתלות כבד,

המרכז הרפואי תל-אביב

הקדמה
השתלת איברים הינה הליך מציל חיים לחולים שמחלתם מתבטאת בכשל של איבר. במהלך העשור האחרון, שיעורי ההישרדות לאחר השתלת כבד השתפרו בהתמדה, עם אחוזי שרידות של מעל 85 אחוזים בשנה. השיפור המשמעותי באחוזי ההישרדות מיוחס למספר גורמיםלרבות טיפול אדוק וקפדני בתרופות נוגדות חיסון, שיטות אבחון משופרות לזיהוי ומניעת זיהומים וטכניקות ניתוחיות טובות יותר.

מושתלי איברים, בדומה לאוכלוסיות נוספות של מדוכאי חיסון, נמצאים בסיכון מוגבר לחלות במחלות זיהומיות כולל גם במחלות אשר ניתנות למניעה על ידי מתן חיסונים. בשל כך, קיימת חשיבות גבוהה למתן מושכל ונכון של חיסונים לחולים המשתייכים לקבוצה זאת, לפני ואחרי ההשתלה.

הסכנה שבזיהום בחולה המושתל
על מנת לשמר את האיבר המושתל ולמנוע דחייה,  חלק בלתי נפרד והכרחי מהטיפול לאחר ההשתלה  כולל טיפול בתרופות נוגדות דחייה שעל המטופל ליטול כל ימי חייו. השימוש בתרופות נוגדות דחייה הביא למהפכה בתחום השתלות הכבד עם ירידה משמעותית במקרי דחייה ועליה משמעותית בהישרדות החולים.מאידך, בעקבות השימוש הכרוני בתרופות המחלישות את המערכת החיסונית, ישנה חשיפה מוגברת לזיהומים ממחוללי מחלות (פתוגנים) שונים לרבות חיידקים, פטריות, טפילים ווירוסים.

זיהום הוא אחד הסיבוכים הנפוצים והעיקריים לאחר השתלת כבד, הגורם לתחלואה ולתמותה משמעותית לאחר ההשתלה. ההשתלה מעלה את הסיכון לחשיפה זיהומית, כולל העברה אפשרית של פתוגן על ידי האיבר המושתל, זיהומים לאחר הניתוח, הפעלה מחדש של פתוגנים סמויים או זיהומים נרכשים.

זיהומים חמורים מתרחשים בתדירות הגבוהה ביותר בשלושת החודשים הראשונים עד שנה לאחר ההשתלה, בתקופה בה הדיכוי החיסוני הוא המשמעותי ביותר.

מחקרים רבים הוכיחו שחיסון הינו השיטה היעילה ביותר למניעת מחלות זיהומיות. פיתוח חיסונים היה אחד מפריצות הדרך הגדולות בעולם הרפואה והצעיד את האנושות קדימה.  חשיבות ענף זה של הרפואה אף זכה בהכרה בצורת פרס נובל ברפואה למפתחי חיסונים שונים. על פי הערכות, מדובר על הצלה ממוות של כשני מיליון איש בכל שנה ועל כן יש לו חשיבות עליונה בכלל האוכלוסייה ובמושתלים ובמדוכאי החיסון בפרט. החיסון אחראי במידה רבה על חיסול מחלות קטלניות כגון אבעבועות שחורות והפחתה משמעותית בשכיחות מחלות כגון פוליו, חצבת וטטנוס במרבית חלקי העולם.

מהו החיסון וכיצד הוא פועל?
מערכת החיסון פועלת על ידי זיהוי מחוללי מחלות ולחימה נגדם. על מנת לפעול בצורה יעילה, על מערכת החיסון להיחשף לפתוגן ולהגיב בהתאם ובאופן ייחודי כנגדו. במהלך החשיפה הראשונית מתפתחת בדרך כלל מחלה קלינית ובהמשך  נוצר זיכרון חיסוני המאפשר היעדר מחלה במקרה של חשיפה מחודשת אל הפתוגן. אחת הבעיות היא שבמהלך המחלה הראשונית עלול להיגרם נזק לאדם והמחלה עלולה אפילו לגרום למוות. החיסון הוא למעשה אמצעי ריפוי המונע את השפעתם של פתוגנים שונים לפני פגיעתם בגוף ומונע זיהומים ומחלות מדבקות על ידי מתן חומר אנטיגני שמטרתו לעורר את המערכת החיסונית ולפתח הסתגלות וחסינות כלפי הפתוגןהספציפי אליו נחשפה.

מרבית החיסונים פועלים באמצעות הכנסה של הגורם המזיק (אנטיגן)בגרסה מוחלשת או בהיותו מומת אל הגוף, מתוך כוונה שהמערכת החיסונית תלמד לזהות אותו כמזיק ובעקבות זאת תייצר נגדו נוגדנים, תחסל אותו, ותייצר תאי זיכרון ייחודיים לו המאפשרים התמודדות עם הפתוגן במקרה ותהיה חשיפה מחודשת אליו. האנטיגן המוכנס אל הגוף במהלך החיסון על פי רוב אינו גורם להופעת המחלה כלל ולעיתים מופיעים רק תסמינים מוחלשים של המחלה שאינם מתקרבים לנזק העלול להיגרם בשל התפרצות ממשית של המחלה.

קיימים מספר סוגי חיסונים:

·         חיסון חי מוחלש– חיסון המכיל נגיף חי אשר שינוי כימי גרם להיווצרות מוטציות אשר הופכות אותו לפחות מזיק ומסוכן מחד עם יכולת לעורר תגובה חיסונית מאידך. לחיסון חי מוחלש יתרון בולט היות וזהו החיסון הקרוב ביותר להידבקות טבעית במחלה ולכן הוא יכול ליצור תגובה חיסונית המערבת את כל זרועות מערכת החיסון. החיסון המוחלש בדרך כלל מעורר תגובה חיסונית עמידה יותר והוא הסוג המועדף במבוגרים בריאים. באנשים מדוכאי חיסון חיסונים מסוג זה אינם בטוחים לשימוש ובמקרים נדירים אף עלולים לגרום למחלה פעילה באוכלוסייה זאת.דוגמאות כוללות קדחת צהובה, חצבת, חזרת, אדמת ורוב חיסוני השפעת.

·         חיסון מומת- חיסון המכיל אנטיגן מפתוגנים אשר נהרסו על ידי חומרים כימיים, חום או קרינה. דוגמאות כוללות את חיסון הפוליו, חיסון הפטיטיס A, חיסון נגד כלבת וכמה מחיסוני השפעת. התגובה החיסונית כנגד חיסון מומת הינה לעיתים חלשה יותר מאשר זאת המופקת מהחיסון המוחלש ועל כן מצריכה לעיתים מתן של מנת דחף על מנת להשיג את היעילות המירבית.

·         חיסון טוקסואיד-חיסון המונע מחלות אשר נגרמות על-ידי חיידק המייצר רעלנים (טוקסינים) בגוף. בתהליך הרכבת חיסון מסוג זה, הרעלנים מוחלשים על-מנת שלא יוכלו לגרום למחלה. רעלנים מוחלשים נקראים טוקסואידים. כאשר מערכת החיסון נחשפת אל חיסון המכיל טוקסואיד היא למעשה לומדת כיצד להילחם ברעלנים הטבעיים. דוגמא לחיסון מסוג זה הינו החיסון האל-תאי(DTaP)  המכיל טוקסואידים של דיפתריה וטטנוס.

·         חיסון תת-יחידתי-(subunit)חיסון המכיל חלקים של נגיף או חיידק ולא את הפתוגן כולו. מאחר שחיסונים אלה מכילים רק את האנטיגנים הנחוצים ללא שאר מרכיבי החיידק, קיומן של תופעות לוואי נדיר יותר. רכיב השעלת (פרטוסיס) הנמצא בחיסוןDTaP הוא דוגמה לחיסון מסוג זה.

חיסונים במושתלים ובמדוכאי חיסון
כפי שנאמר לעיל, זיהומים הינם גורם תחלואה ותמותה עיקרי במושתלים ובמדוכאי חיסון על כן חיסונים הינם בעלי חשיבות רבה. בכדי למנוע זיהומים מסכני חיים במטופלים אלה, יש לעשות כל מאמץ על מנת שהמועמדים להשתלה, בני ביתם וחיות המחמד אם קיימות השלימו את מלוא ההמלצות לחיסונים טרם ההשתלה.

ככלל, קיימת עדיפות עליונה למתן חיסונים למועמד להשתלה עוד בטרם ביצוע הניתוח, כאשר מערכת החיסון אינה מדוכאת על ידי התרופות נוגדות הדחייה. בהשוואה לחיסון ראשוני לאחר ההשתלה, החיסון לפני ההשתלה מקטין את התחלואה ומגביר אתרמת הנוגדנים המגנים בפני חשיפה מחודשת.

לפני ההשתלה ניתן לחסן הן בחיסון חי מוחלש והן בחיסון מומת בעוד שלאחר ההשתלה, צורת החיסון  הינה על ידי גורם מומת או זה המיוצר באופן מלאכותי ואסורים כלל החיסונים המיוצרים מנגיפים מוחלשים. 

המלצות לחיסונים לפני השתלהעל פי ההנחיות של הארגון האמריקאי להשתלות American Society of Transplantation(AST), במסגרת ההכנה להשתלה, יש לבדוק את פרופיל החיסונים של המועמד. בדיקות דם שגרתיות המבוצעות לפני ההשתלה כוללות נוגדנים לצהבת נגיפית מסוג Aו B, חצבת, חזרת, אדמת (MMR) ואבעבועות רוח (VZV).  לפני ההשתלה ניתן לקבל את כל החיסונים הנדרשים ואין מניעה ממתן חיסון חי מוחלש, כל עוד המטופל אינו נוטל טיפול מדכא חיסון כנגד מחלתו הבסיסית. 

הערות	מועדי מנות חיסון	תרכיב	מחלה
במידה והחולה קיבל לאחרונה Pneumovaxיש להמתין שנהעד למתן Prevnar	מנה אחת	Prevnar® 13 (PCV13)	זיהום על ידי פנוימוקוק
יש לתת את המנה הראשונה  8 שבועות לפחות לאחר מתן Prevnar	לחזור כעבור 5 שנים	Pneumovax® 23 (PPSV23)
	לחדש לאחר 10 שנים מהמנה האחרונה שקיבל	DTaP or Tdap (Boostrix®)	אסכרה, פלצת, שעלת
	0, 6 months	Havrix®, Vaqta®, Avaxim®	צהבת נגיפית A
	0, 1, 6 months	Engerix B or SciBVac®	צהבת נגיפית B
	מדי שנה לפני עונת השפעת	Trivalent or Quadrivalent Influenza Vaccine	שפעת
לאחר בדיקת נוגדנים לנגיפים הנ"ל בתנאי שלא מחוסן	השלמה ל-2 מנות סה"כ	MMR	חצבת, חזרת, אדמת
לאחר בדיקת נוגדנים לנגיף VZVהנ"ל בתנאי שלא מחוסן	השלמה ל-2 מנות סה"כ	Varilrix®	אבעבועות רוח
ניתן למבוגרים מעל גיל 60. מתחת לגיל 60 חייבים לבצע בדיקה סרולוגית ל-VZV  ולחסן אך ורק את האנשים עם IgG  חיובי (אנשים עם IgG  שלילי צריכים לקבל חיסון Varilrixנגד אבעבועות רוח)	מנה אחת	Zostavax®	שלבקת חוגרתהחיסון נגד שלבקת חוגרת אינו נכלל כיום בהמלצות של משרד הבריאות בישראל לרשימת החיסונים לפני ההשתלה אך מומלץ ע"י American Society of Transplantation(AST).

המלצות לחיסונים לאחר השתלהבניגוד לחיסונים לפני ההשתלה, לאחר ההשתלה ניתן לחסן על ידי חיסון מומת או חיסון כנגד רעלן בלבד.בעוד שהזמן האופטימלי למתן החיסונים לאחר ההשתלה אינו ידוע, ההמלצה היא לחדש את מתן החיסונים 3-6 חודשים לאחר ההשתלה, כאשר דרגת הדיכוי החיסוני מתייצבת. 4 שבועות ממתן החיסון ניתן לבדוק את הסרולוגיה (המצאות הנוגדנים כנגד אנטיגן החיסון) בדם.משום שהמערכת החיסונית של המושתל מדוכאת, לא תמיד היא  תגיב בייצור רמת נוגדנים מספקת להשגת הרמה החיסונית. לכן, לעיתים, יש לחזור על פעולת החיסון במתן מנת דחף, בעיקר במקרה ואחד מבני המשפחה חוסן בחיסון חי מוחלש.

הערות	מועדי מנות חיסון	תרכיב	מחלה
במידה והחולה קיבל לאחרונה Pneumovax, יש להמתין שנה עד למתן Prevnar	מנה אחת	Prevnar® 13 (PCV13)	זיהום על ידי פנוימוקוק
יש לתת את המנה הראשונה  8 שבועות לפחות לאחר מתן Prevnar	לחזור כעבור 5 שנים	Pneumovax® 23 (PPSV23)
	לחדש לאחר 10 שנים מהמנה האחרונה שקיבל	DTaP or Tdap (Boostrix®)	אסכרה, פלצת, שעלת
	0, 6 months	Havrix®, Vaqta, Avaxim®	צהבת נגיפית A
	0, 1, 6 months	Engerix B or SciBVac®	צהבת נגיפית B
אין להשתמש בחיסון בתרסיס אף (Flumist, שהוא חיסון חי מוחלש)	מדי שנה לפני עונת השפעת	Trivalent or Quadrivalent Influenza Vaccine	שפעת

חיסון נגד פנאומוקוק (דלקת ריאות)
שיעור הזיהום הנגרם על ידי פנאומוקוק במושתלים ובמדוכאי חיסון גבוה מאשר באוכלוסייה הכללית ועלול להיות חמור ומסכן חיים. על מנת לחסן כנגד סוגים רבים ככל האפשר של חיידק זה, ניתנים שני סוגים של חיסון בהפרש של 8 שבועות. ישנם שני חיסונים הנקראים Prevnarו-pneumovaxויש לחזור על חיסונים אלה כל 5 שנים. יש חשיבות לסדר מתן החיסונים ולכן יש להתייעץ עם רופא יחידת ההשתלות. מתן prevnarניתן כחיסון ראשון, מעכב מתן pneumovaxב-8 שבועות, בעוד שמתן pneumovaxראשון מעכב מתן החיסון השני בשנה. אין לתת את שני החיסונים יחד.

חיסון כנגד חצבת, חזרת, אדמת (MMR)
התפרצויות של חצבת ממשיכות להתרחש באזורים שונים בעולם כולל בישראל וישנה סכנה מוגברת להדבקה בעיקר בילדים ובמדוכאי חיסון. החיסון כנגד MMRהינו חי מוחלש ועל כן אסור באוכלוסיית המושתלים ובמדוכאי החיסון. יש לוודא המצאות נוגדנים לפני ההשתלה ולחסן בהקדם.

חיסון כנגד אבעבועות רוח והרפס זוסטר ( VZV)
הפעלה מחדש (reactivation) של נגיף הרפס זוסטר יכולה לפגוע ב 20% מהחולים לאחר ההשתלה ולהתבטא במחלה מפושטת, מסכנת חיים, כולל אירועים חוזרים של שלבקת חוגרת הגורמת לכאבים משמעותיים וירידה באיכות החיים, עם צורך בטיפול נוגד כאב במינון גבוה. חיסון מוחלש לנגיף זה ניתן לפני ההשתלה למטופלים עם סרולוגיה שלילית אשר לא נחשפו מעולם לווירוס ואינו מומלץ לאחר ההשתלה לאור היותו חי מוחלש. חיסון כנגד שלבקת חוגרת מכיל את הנגיף המומת ואושר ע״י מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) למבוגרים מעל גיל 50. עדיין אין מידע מספק לגבי יעילותו ובטיחותו במטופלים מושתלים ובמדוכאי חיסון על כן יש חשיבות רבה למתן החיסון לפני ההשתלה על מנת למנוע סיבוכים אפשריים בעתיד.

במידה והמושתל נחשף לאחת המחלות הנגיפיות כמו אבעבועות רוח או חצבת, יש צורך במתן טיפול מניעתי המכיל נוגדנים (חיסון סביל) לאחר התייעצות עם מומחה למחלות זיהומיות.

חיסון למניעת שפעת
שפעת קשורה בתחלואה משמעותית במטופלים מדוכאי חיסון עם שיעורי תמותה של כ 4-21% על כן חיסון שנתי נגד שפעת מומלץ באוכלוסייה זו, לפני או אחרי ההשתלה. ישנם שני סוגים של חיסון כנגד שפעת. הראשון, המומלץ יותר באוכלוסייה הכללית, מכיל נגיף חי מוחלש ועל כן אסור באוכלוסיית המושתלים ובמדוכאי החיסון. סוג החיסון השני מכיל נגיף מומת והשפעתו על מערכת החיסון (אימונוגניות) נמוכה יותר בחולים מדוכאי חיסון בהשוואה לאוכלוסייה הכללית עם שעורי הצלחה של כ 15-70%.  על מנת לשפר את יעילות החיסון, מחקרים הראו שמתן חיסון במינון כפול מביא לאחוזי הצלחה טובים וגבוהים יותר. לכלל החיסונים המוזכרים לעיל יש פרופיל בטיחות דומה גם כאשר המינון הוא מוגבר ומומלצים במתן חד שנתי לכל החיים. קיימת חשיבות גבוהה במתן חיסונים נגד שפעת לפני תחילת עונת המחלה, גם אם המשמעות היא מתן חיסון מוקדם יחסית לאחר השתלה.

חיסונים לעובדי מערכת הבריאות, למשפחות המושתלים ולחיות המחמד
הצוות הרפואי ובני המשפחה נמצאים בקשר הדוק עם המושתלים ועל כן יש צורך להתחסן באופן מלא על מנת לספק למושתלים את ההגנה המיטבית מפני פתוגנים שונים, בעיקר כנגד שפעת.

ישנה עדיפות למתן חיסון מומת אך אין מניעה ממתן חיסון חי מוחלש (שפעת, MMR, אבעבועות רוח וחיסון כנגד וירוס הרוטה) לקרובי המשפחה של המושתל למעט החיסון החי מוחלש נגד פוליו מסוג OPVהניתן דרך הפה. יש להימנע ממתן OPVלקרובי המשפחה ובמידת האפשר לתת את החיסון המומת IPV. בשבועיים הראשונים לאחר מתן חיסון חי מוחלש ישנה לעיתים הפרשה של הפתוגן המוחלש מהפרשות גוף או פצע פתוח על כן יש להקפיד על שטיפת ידיים והיגיינה מקסימלית.

לגבי חיות המחמד, יש להקפיד על מתן חיסונים באופן מלא לפי הנחיות השירותים הווטרינרים במשרד החקלאות (חיסון משושה, כלבת ושעלת). אין דיווחים על הפרשת פתוגן לאחר מתן חיסון חי מוחלש אך יש להקפיד על שטיפת ידיים באופן יסודי לאחר טיפול בהפרשות או במזון של בעל החיים.

חיסונים במטיילים
המספר ההולך וגדל של השתלות ברחבי העולם והשיפור באחוזי ההישרדות לאחר ההשתלה מוביל למספר הולך וגדל של מושתלים הנוסעים או חיים באזורים אנדמיים עבור זיהומים מסוימים. ההחלטה על מתן חיסונים מונעת על פי השכיחות של פתוגנים מסוימים באזורים אלה ובהתאם לחשיפה הצפויה של החולה. חלק מהחיסונים הינם חיסונים חיים מוחלשים ולכן אינם מומלצים במושתלים ומדוכאי חיסון (כגון חיסון נגד קדחת צהובה וחיסון לדנגי), בעוד שחיסונים מומתים (חיסון כנגד מנינגוקוק, דלקת קרום המוח היפני, כלבת ודלקת מוחית/אנצפליטיס) ניתנים ומאושרים בחולים אלה לפי הצורך. לפני נסיעה לאזורים אלה יש להתייעץ עם רופא מומחה במחלות זיהומיות או מומחה במשרד הבריאות הקשור לדרישה לחיסונים בארצות שונות. לאחר מכן יש לדון עם הרופא המטפל ביחידת ההשתלות ולוודא האם החיסונים מותרים.

לסיכום
למושתלים אחוזי תחלואה ותמותה משמעותיים משנית לזיהומים. חיסון הינו האמצעי היעיל ביותר למניעת זיהומים באוכלוסייה זו ויש חשיבות עליונה במתן החיסונים במלואם לפני ההשתלה, בתקופה בה מערכת החיסון מפתחת נוגדנים באופן מיטבי. לאחר ההשתלה, יש להקפיד על תכנית החיסונים הכוללת חיסונים מומתים ולהימנע ממתן חיסון חי מוחלש לפי ההנחיות. בנוסף, על הצוות המטפל ועל בני המשפחה להתחסן באופן מלא, על מנת למנוע הדבקה בפתוגנים העלולים לסכן את חייהם של המושתלים ובכך להגן על בריאותם.