מחלות אוטואימוניות וחזרתן בכבד מושתל

מאת ד"ר מריוס בראון, מנהל היחידה למחלות כבד, המרכז הרפואי רבין

המונח מחלות אוטואימוניות מתייחס לקבוצת מחלות בהן מערכת החיסון תוקפת ופוגעת ברקמות הגוף של החולה. מחלות אלו יכולות לפגוע בכל איבר בגוף. כשמדברים על מחלות אוטואימוניות של הכבד מתייחסים ל – 3 תסמונות עיקריות :

דלקת אוטואימונית של הכבד AUTOIMMUNE HEPATITIS – AIH

PRIMARY BILIARY CIRRHOSIS-PBCצמקת מרתית ראשונית         

 PRIMARY SCLEROSING CHOLANGITIS-PSCטרשת מרתית ראשונית

ישנם חולים שסובלים ממחלות כבד עם מאפיינים של יותר מתסמונת אחת ישנם חולים סובלים (OVERLAP SYNDROMES)

דלקת אוטואימונית של הכבד –הינה  מחלה כרונית שיכולה להסתמן בכל גיל. נשים נפגעות פי שלוש מגברים. המחלה יכולה להסתמן ע"י עייפות, חוסר תיאבון וחולשה, צהבת בעיניים, שתן כהה וממצאים של הגדלת כבד וטחול בבדיקה גופנית והפרעה בתפקודי כבד במעבדה .

כשישית מהמקרים מסתמנים ע"י הפרעה בבדיקות מעבדה בלבד ללא שום תלונה. חשוב מאוד להגיע לאבחנה, מכיוון שמדובר במחלה כרונית אשר ללא טיפול עלולה להוביל לשחמת הכבד.
בבדיקות הדם המחלה מתאפיינת בעליה ברמת אימונוגלובולינים מסוג  IGG ונוגדנים עצמיים. האבחנה נקבעת על סמך קריטריונים קליניים בהתאם לממצאי מעבדה ותמונה פתולוגית אופיינית בביופסיה של הכבד.
הטיפול הוא דיכוי מערכת החיסון ע"י תרופות מקבוצת הסטרואידים (פרדניזון, בודזון) ואימורן. הצלחה טיפולית גורמת להעלמות התסמינים וחזרה של תפקודי הכבד לתקין ומאריכה חיי החולה. ישנם מקרים שמאובחנים בשלב מחלה מתקדם, וגם כאלה שלא הגיבו לטיפול וסובלים משחמת הכבד על סיבוכיה: אי ספיקת כבד, מיימת, דימום במערכת העיכול וסרטן כבד. חולים אלה נזקקים להשתלת כבד ונכללים ברשימת ההשתלות הארצית לפי דירוג ה MELD   כמקובל בארץ.
ישנם מקרים שבהם המחלה מסתמנת כאי ספיקת כבד חדה- אנשים אשר מתוך בריאות שלמה סובלים מצהבת עמוקה ואי ספיקת כבד שמתפתחות תוך שבועות בודדים. חלק גדול מאותם חולים נזקקים להשתלת כבד בקדימות עליונה.

הפרוגנוזה של החולים לאחר ההשתלה היא טובה: מעל ל – 70% הישרדות ל אחר 5 שנים.
 המחלה הראשונית- דלקת כבד אוטואימונית יכולה להופיע גם בשתל –האבחנה נעשית ע"י תמונה אופיינית בביופסיית כבד ושלילה של סיבות אחרות לדלקת כבד. המחלה חוזרת אצל כ-  30% מהטופלים תוך 5 שנים מההשתלה. לרוב אפשר לטפל בהצלחה בדלקת אוטואימונית בשתל ע"י הגברת מינון הסטרואידים או מתן תרופות מדכאות חיסון נוספות כגון אימורן, ציקלוספורין וכו. ישנם מרכזים אשר אינם מפסיקים טיפול בסטרואידים לעולם אצל מושתלי כבד בגלל AIH, מקובל לחשוב שחזרת המחלה בשתל אינה מקצרת חיי החולה. יחד עם זאת התמותה של מושתלים עקב AIH  מוגברת עקב דיכוי מערכת החיסון ונטייה לזיהומים והתפתחות של גידולים .

צמקת מרתית ראשונית – הינה מחלה הפוגעת בעיקר בנשים (יחס של 9:1)  ששמה מטעה- רוב רובן של החולות לא סובלות ולעולם לא יסבלו משחמת הכבד.

מדובר במחלה כרונית אשר בעידן המודרני מתגלית בעיקר כאשר באקראי רואים הפרעה בבדיקות מעבדה באנזימי הכבד ALKALINE PHOSPHATASE  ועליה בבילירובין.
התסמינים העיקריים הם עייפות ועיקצוץ בעור. במקרים מתקדמים צהבת וסימנים של שחמת.
המחלה מתאפיינת בפגיעה חיסונית בדרכי המרה הקטנות בתוך הכבד ע"י תאי חיסון מסוג לימפוציטים. התמונה הפתולוגית אופיינית אך מעבר לכך במחלה מופיע בדם נוגדן נגד מיטוכונדריה AMA – ANTIMITOCHONDRIAL ANTIBODY   אשר ספציפי למחלה הזאת, כך שאפשר לקבוע  את האבחנה במידה סבירה של ודאות גם ללא ביופסיית כבד אצל חולות שמציגות הפרעה אופיינית באנזימי כבד ועליה בנוגדנים מסוג IGM בנוכחות AMA.
לעתים קרובות חולות במחלה אוטואימונית אחת סובלות ממחלות אוטואימוניות נוספות- פגיעה בבלוטת התריס, בלוטות רוק, עור,מעי  וכו'.
PBC  שייכת לקבוצת המחלות הכולסטטיות- מחלות שבהן יש פגיעה ביצור או הובלה של המרה מן הכבד אל המעי. תפקיד המרה להפריש חומרים טוקסיים מן הגוף ולסייע בעיכול וספיגת מזון במעי. חומרים טוקסיים אלה שאינם מופרשים גורמים לנזק לכבד ולאיברים נוספים. דלדול עצמות ( OSTEOPOROSIS  ) שכיח מאוד אצל חולים במחלות כולסטטיות.

URSODEOXYCHOLIC ACID (UDCA, אורסולט,אורסופלק)- היא תרופה מבוססת על מלח מרה טבעי שיש לה תכונות מגנות על הכבד. שימוש בתרופה זאת אצל חולות PBC  גורמת להקלה בתסמינים, שיפור בתפקודי הכבד, ומניעת התקדמות המחלה.
 אצל חלק מהחולים המחלה מתתקדמת לאורך השנים למרות הטיפול והם יסבלו משחמת הכבד וסיבוכיה ויזדקקו להשתלת כבד.

הפרוגנוזה של החולים ב- PBC לאחר השתלה  היא מצויינת ! מעל ל – 80% הישרדות לאחר 5 שנים.  PBC –צמקת מרתית  ראשונית חוזרת בשתל  אצל 50% מהמקרים לאורך השנים. האבחנה נעשית בביופסיה של הכבד. הבדיקות הסרולוגיות בדם אינן מסייעות לקביעת האבחנה. יתכן שאצל מטופלות בציקלוספורין המחלה חוזרת בשכיחות נמוכה יותר מאשר אצל מטופלות ב פרוגרף .אפשר לטפל ע"י UDCA. חזרת המחלה אינה מקצרת תוחלת החיים.

טרשת מרתית ראשונית– הינה מחלה   השייכת לקבוצת המחלות הכולסטטיות ומתאפיינת בפגיעה בצינורות המרה ע"י דלקת ובעיקר יצירת צלקות שגורמות להיצרויות בצינורות המרה החולים ולהפרעה לזרימת המרה ונזק לכבד. במחלה זאת יכולים להיפגע גם צינורות המרה הגדולים בתוך הכבד ובדרכם מן הכבד למעי. המרה מצטברת לפני האזורים המוצרים, דולפת לרקמת הכבד וגורמת נזק עד להופעת שחמת הכבד. מרה לא מנוקזת נוטה להזדהם.
האבחנה של המחלה נעשית בהדמיה של דרכי המרה ע"י MRI- MRCP. במידה וקיימת היצרות דומיננטית אפשר לטפל בה ע"י הרחבה וניקוז באמצעות אנדוסקופיה (הכנסת צינור דרך הפה)-ERCP, או בצורה מלעורית-הכנסת צנתר דרך העור. חלק מהמקרים מטופלים בניתוח. סיבוך נוסף של המחלה הוא הופעת גידולים של דרכי המרה-CHOLANGIOCARCINOMA  אשר רובם נוטים להתגלות בשנתיים הראשונות לאחר גילוי המחלה.
חולים בשחמת הכבד עלולים לסבול גם מסרטן כבד HEPATOMA-HEPATOCELLULAR CARCINOMA

יש קשר הדוק עם מחלת מעי דלקתית כרונית – 80% מהחולים סובלים מדלקת כרונית במעי רובם קוליטיס כיבית ( ULCERATIVE COLITIS  ) ומיעוטם מחלת קרוהן. חולי PSC שסובלים מקוליטיס כיבית נמצאים בסיכון גבוה לסבול מסרטן מעי גס וזקוקים לקולונוסקפיה לגילוי מוקדם

כיום אין תרופה ל PSC. חולי PSC   עלולים להזדקק להשתלת כבד אם סובלים מסיבוכים של שחמת או זיהומים חוזרים שלא ניתן לטפל בהם באמצעים אחרים, וגם מקרים נבחרים של סרטן דרכי המרה או הכבד.

הפרוגנוזה של החולים לאחר ההשתלה מצויינת –מעל ל80% הישרדות לאחר 5 שנים!

לאחר ההשתלה יש לתת את הדעת על מצב העצמות ולטפל באוסטיאופורוזיס- דלדול העצם שמאפיין מחלות כולסטטיות.

חולים הסובלים ממחלת מעי דלקתית עלולים להמשיך לסבול ממחלת המעי למרות השתלת הכבד והטיפול מדכא החיסון אותו הם מקבלים. מעבר לכך, חולי קוליטיס נמצאים בסיכון גבוה לסרטן מעי גס וחייבים לעבור קולונוסקופיה מדי שנה לגילוי מוקדם.

עקב אכילס של השתלות הכבד הוא חיבור צינורות המרה והעורקים. מאחר וכל צינורות המרה באשר הם מקבלים אספקת דם, חמצן ומזון אך ורק מעורק הכבד, הפרעות בעורק זה עלולות לגרום לנזק נרחב בתוך הכבד ומחוצה לו- נזק שדומה למחלת ה PSC-   . גם חוסר אספקת דם זמנית סביב בתוך הליך ההשתלה עלול לגרום לנזקים דומים וזיהום בנגיף ה CMV. מעבר לכך צלקות שנוצרות בחיבור צינור המרה של השתל לצינור המרה של החולה או למעיו עלולות להצטמק עם הזמן ולגרום להפרעה לזרימת המרה.

נזקים אלו עלולים להתרחש ללא קשר לסיבת ההשתלה וכמובן גם אצל חולי PSC. ייחודי לחולי PSC שתתכן פגיעה בדרכי המרה ללא קשר לסיבות הללו. פגיעה זאת בדרכי מרה מוגדרת כחזרה של PSC בשתל ומופיעה ברבע מהמטופלים. הטיפול זהה לטיפול ללא השתלה. לחזרת המחלה השפעה מועטה על הישרדות החולים, אבל יכולה לקצר חיי השתל.

לסיכום : למרות שתתכן חזרה של המחלה המקורית בשתל, הפרוגנוזה של מושתלי כבד בשל מחלות אוטואימוניות של הכבד מצויינת.

1.

 1. Duclos-Vallee, J.-C. & Sebagh, M. Recurrence of autoimmune disease, primary sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, and autoimmune hepatitis after liver transplantation. Liver Transpl. 15 Suppl 2, S25–34 (2009).

.

2.Manns, M. P. et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 51, 2193–2213 (2010).

.Lindor, K. D. et al. Primary biliary cirrhosis. Hepatology 50, 291–308 (2009).3.

4.Chapman, R. et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 51, 660–678 (2010).