חשיבות בדיקות סקר לגילוי ממאירות לאחר השתלת כבד מאת ד"ר הלנה קצמן

חשיבות בדיקות סקר לגילוי ממאירות אחרי השתלת כבד

ד"ר הלנה קצמן,מנהלת השירות להשתלות כבד  , המרכז הרפואי תל-אביב

הקדמה

השתלת כבד הנה תהליך רפואי מציל חיים . עם התפתחות תחום ההשתלות, אורך החיים, כמו גם איכות החיים של המושתלים, נמצאים בעליה מתמדת. יחד עם זאת, מחלות כרוניות הקשורות בתופעות לוואי של הטיפול נוגד הדחייה מדכא החיסון, כגון פגיעה בתפקוד כלייתי, מחלות לב, מחלות מטבוליות וזיהומים הן אחראיות על תמותה ותחלואה בטווח הארוך לאחר ההשתלה. לאחרונה מתגברת ההבנה שממאירויות שונות קורות בשכיחות גבוהה יותר בחולים מושתלים מאשר בחולים עם מחלות אחרות. בסקירה הנוכחית נסביר את הסיבה לעליה בשכיחות הגידולים, את סוגי הממאירויות השכיחות ואת חשיבות בדיקות הסקר אותם צריכים מושתלי כבד לעבור.

הסיבה לעליה בשכיחות הגידולים במושתלי אברים

חשיפה כרונית לתרופות מדכאות חיסון מחלישה את הפעילות של המערכת החיסונית אשר באופן נורמלי נלחמת בתאים הממאירים ומונעת את התפתחותם.  בנוסף, דיכוי של המערכת החיסונית מעלה את הסיכון להתלקחות של נגיפים אונקוגניים (הגורמים להופעת תאי סרטן). כמו כן קיימים מספר דיווחים על השפעה מסרטנת ישירה של תרופות מדכאות חיסון על תאי הגוף. בעקבות כל הגורמים הללו הסיכון של מושתל לחלות במחלת סרטן הנו לפחות פי 3מאשר בבני-גילו אשר לא עברו השתלה. בנוסף לעליה בשכיחות, אצל חולה מושתל, מחלת סרטן מתפתחת במהירות יתרה, עמידה יותר לטיפול ובעלת פרוגנוזה גרועה יותר. לכן, בעשור הקרוב, ממאירות עומדת להפוך לאחת הסיבות המובילות לתמותה בחולים עם שתל מתפקד. משום כך, קיימת חשיבות עליונה לנקיטת כל האמצעים על מנת למנוע את התפתחות הסרטן או לאבחנו בשלבים מוקדמים הניתנים לטיפול.

גידול לאחר ההשתלה יכול להתפתח כתוצאה מחזרתה של מחלה ממארת מלפני ההשתלה, כתוצאה מהתפתחות של סרטן חדש, או במקרים נדירים, מהעברה של תאים סרטניים של התורם  עם השתל. במעקב ארוך טווח אחר מושתלי כליה, מתברר כי בחולים מושתלים אשר קיבלו טיפול מדכא חיסון כרוני במהלך 10שנים קיים סיכון של 20%לחזרה או הופעה מחדש של הממאירות. תוצאות דומות דווחו גם לגבי מושתלי איברים אחרים.

העברה של תאים סרטניים עם השתל מתרחשת  במקרים נדירים ביותר ואחראית על פחות מ-1%של מקרי הסרטן במושתלים. כדי למנוע את המקרים האלה עובר התורם הפוטנציאלי הערכה קפדנית הכוללת בדיקה של ההיסטוריה הרפואית, בדיקות מעבדה והדמיה.

מחשש להתפתחות סוערת וקטלנית של ממאירות לאחר מתן טיפול מדכא חיסון, מטופלים עם מחלה ממארת פעילה אינם יכולים להיות מועמדים להשתלה. אך היסטוריה של מחלה ממארת בעבר אינה מונעת השתלה, בתנאי שמדובר בריפוי מלא של הסרטן ותקופה מספקת שעברה מריפוי הסרטן ועד להשתלה. זמן המתנה זה אמור להוריד למינימום את הסיכון לחזרתו של הסרטן בשל מתן טיפול מדכא חיסון לאחר השתלה, והוא שונה בין גידול לגידול. בדרך כלל תקופת המתנה שבין שנתיים לחמש שנים נחשבת לבטוחה.

גידולים יחודיים למושתלים

מקרה יוצא דופן של השתלה כטיפול למחלה ממארת פעילה הנו סרטן ראשוני של הכבד (HCC- hepatocellular carcinoma). אך גם במקרה הזה, למרות הוצאה של הכבד במלואו יחד עם הנגעים הסרטניים, קיימת סכנה של חזרתו של הגידול בכבד המושתל. לכן, השתלת כבד במקרים של סרטן כבד ראשוני מוגבלת לחולים עם גידול בעל סיכון נמוך לחזרה לאחר ההשתלה כפי שמוגדר בקריטריונים מיוחדים (על שם מילאן).

הרוב המכריע של גידולים לאחר ההשתלה מתפתח מחדש ללא קשר לתורם או ההיסטוריה הרפואית מלפני ההשתלה. סרטן העור על סוגיו השונים, Kaposi's sarcoma, סרטן של בלוטות לימפה (post-transplant lymphoproliferative disease – PTLD)  וסרטן של אזור אברי המין (האנו-גניטלי) מהווים את רוב מקרי הממאירות, אך קיימת גם עליה משמעותית בשכיחות של סרטן של פה ולוע, סרטן מעי גס, ריאה, כליה, ערמונית, שחלה, שד וצוואר הרחם.

גורמי הסיכון להתפתחות של מחלת הסרטן כוללים את אלה המשותפים גם לאוכלוסיה הכללית ותקפים לכל סוגי השתל ואלה הספציפיים לאיבר המושתל. בין גורמי הסיכון הכלליים מדובר בעישון, חשיפה לשמש, גיל מתקדם, מין זכר, היסטוריה של ממאירות מכל סוג לפני ההשתלה, טיב ומינון של טיפול מדכא חיסון והעדר תגובת נוגדנים לנגיף (Epstein-Barr virus-EBV). מושתלי כבד עם הפטיטיס C, או שחמת כתוצאה מאלכוהול -נמצאים בסיכון מוגבר לפתח ממאירות בהשוואה למושתלי כבד אחרים. במושתלי כליה, גורמים נוספים המעלים סיכון להתפתחות הסרטן זוהו כ-  סוכרת, זיהום נגיפי כרוני וכריתת טחול.

סוגי הסרטן השכיחים אחרי השתלת כבד

סרטן העור הנו הממאירות השכיחה ביותר שמתפתחת לאחר ההשתלה. השכיחות של  SCC- squamous cell carcinomaבחולים מושתלים עולה  פי 65עד פי 250ושל BCC- basal cell carcinomaפי 10בהשוואה לאוכלוסיה רגילה. בחולים מושתלים גידולי עור אלה נוטים להופיע בגיל צעיר יותר, במקומות רבים יותר ולהתנהג בצורה אגרסיבית.

קרצינומת תאי קשקש( Squamous cell carcinomaאו SCC) מתפתחת מהתאים הקשקשיים המצפים את השכבה העליונה של העור. בדרך כלל, קרצינומת תאי קשקש מתגלה כפצע שאינו מגליד ולעתים הפצע אף מדמם או נמקי. אופי הטיפול ויעילותו תלוי בשלב שבו מאובחן הגידול לראשונה. ככל ששלב האבחון מאוחר יותר, כך הסיכוי לכריתה מלאה וריפוי מלא נמוך יותר. ללא התערבות כירורגית עלול הנגע לשלוח גרורות לבלוטות הלימפה ומשם להגיע לאיברים מרוחקים.

קרצינומה של תאי בסיס( Basal cell carcinomaאו BCC) היא הסוג השכיח ביותר של סרטן העור המתפתח בשכבה התחתונה (ה"בסיסית") של שכבת העור העליונה. רק לעתים נדירות סוג זה של סרטן שולח גרורות או גורם למוות, אך באוכלוסיית מושתלים גם הוא מתאפיין בהתנהגות אגרסיבית. הטיפול ל-BCCהנו ניתוחי או טיפול קרינה וגם במקרה זה הצלחת הטיפול קשורה בגילוי  בשלב מוקדם יותר.

מלנומה (Melanoma), סוג של סרטן הנגרם כתוצאה מחלוקה בלתי מבוקרת של תאים מלנוציטיים המכילים פיגמנט חום. רוב גידולי המלנומה מתחילים בעור, אך הגידולים הסרטניים הראשוניים יכולים להופיע גם בעין, בגרון, במערכת העיכול, בכבד, במוח ובמערכת הלימפה. מדובר בגידול קטלני השולח גרורות מרוחקות במהירות ועלול לגרום למות החולה בתקופת זמן קצרה. מלנומה דומה במראה לנקודת חן רגילה אך העדר סימטריה, גבולות מטושטשים, גוון לא אחיד וגדילה מהירה, הם הסימנים שיכולים לעזור לרופא עור לזהות מלנומה בשלב ההתחלתי הניתן לטיפול. גם הסיכון לפתח מלנומה עולה בצורה משמעותית ומגיע עד לפי 3.5במושתלים בהשוואה לאוכלוסיה הכללית.

גורמי הסיכון להתפתחות של סרטני העור באוכלוסייה הכללית הם חשיפה לשמש – בעיקר בחשיפה שאינה קבועה, אלא חשיפה לפרקים. בנוסף, הסיכוי למלנומה גבוה יותר אצל בהירי שיער, עור ועיניים. נוכחות של שומות שונות מעלה אף היא את הסיכוי להתפתחות מלנומה, בעיקר במצבים בהם יש שומה מולדת.  באוכלוסיית המושתלים קיימת גם חשיבות ברורה לטיב ולעצמה של דיכוי המערכת החיסונית. מחקרים מראים שכיחות מוגברת של סרטני העור במושתלים שטופלו בשלוש תרופות לעומת שתי תרופות ובמטופלים שקיבלו מינון גבוה של ציקלוספורין לעומת מינון נמוך של ציקלוספורין. בשנים האחרונות מופיעות יותר ויותר הוכחות לירידה בסיכון להתפתחות של סרטני עור במושתלים המטופלים בחוסמי mTORכגון everolimusאו sirolimus.

סרקומה על שם קפושי (Kaposi's Sarcoma)היא מחלת עור סרטנית נדירה באוכלוסיה ללא דיכוי של מערכת החיסון. המחלה היא גידול מסוג סרקומה המופיע בעור או בריריות של הפה, האף ופי הטבעת. הנגע נראה כבליטה בצבעים בהירים, סגולים, חומים או אדומים. לפעמים מתבטאת המחלה בנפיחות כואבת בעיקר בעפעפיים, במפשעה, בפה ובגרון, אך ברוב המקרים אין לגידול כל תסמין. למרות אי-הנוחות שבסרקומת קפושי המחלה בדרך כלל אינה מסכנת חיים; המחלה הופכת למסכנת חיים כאשר היא מתפשטת לריאות, כבד או מערכת העיכול. הסיכון לפתח סרקומה על שם קפושי עולה פי 500במושתלי איברים בהשוואה לאוכלוסיה הרגילה ומהווה בערך 4%מכלל  הגידולים שלאחר ההשתלה. מהלך של סרקומה על שם קפושי לאחר ההשתלה תלוי בעוצמת הטיפול מדכא החיסון ולכן הורדת המינון של טיפול זה עשויה להקטין את היקף המחלה. לאחרונה, הוכח כי התרופה sirolimusמועילה בטיפול בסרקומה על שם קפושי במושתלי כליה ונמשך המחקר  שיענה על אפשרות מניעת ההתפתחות של סרקומה על שם קפושי ע"י תכשירים מסוג חוסמי mTOR.

סרטן של בלוטות לימפה (לימפומה) שלאחר ההשתלה (post-transplant lymphoproliferative disease – PTLD)הנו לימפומה המופיעה אך ורק בחולים לאחר ההשתלה וברוב המקרים קשורה בפעילות של נגיף EBV. נגיף זה שכיח באוכלוסיה הכללית וגורם למחלת חום חולפת דמוי שפעת או ל"מחלת נשיקה". מטופלים שלא נחשפו בעבר לנגיף EBVומקבלים איבר מתורם חיובי לנגיף זה נמצאים בסיכון גבוה לפתח PTLD. להופעת PTLDקיים קשר סיבתי מובהק עם עוצמת הדיכוי של מערכת החיסון. מושתלים הנזקקים לטיפול מדכא חיסון מסיבי מפתחים PTLDבשכיחות גבוהה יותר מהמושתלים המקבלים טיפול אימונוספרסיבי מינימלי. קיימת שכיחות גבוהה במיוחד להופעת PTLDבמושתלים אשר קיבלו טיפול בנוגדנים כנגד תאי דם לבנים (למשל ATG- anti-thymocyte globulin) בסמוך להשתלה.

רוב מקרי PTLDמאובחנים תוך שנה עד שנתיים לאחר ההשתלה. המחלה עלולה להתבטא כחום ממושך, ירידה במשקל, הגדלה של בלוטות לימפה  ושינויים בבדיקות מעבדה. אבן יסוד של טיפול בPTLDהנו ירידה במינון של הטיפול מדכא החיסון אך לפעמים יש צורך בטיפול אנטי-נגיפי או כימותרפיה.

סרטן של אזור האנו-גניטלי (ano-genital cancer)הנו סרטן המערב את אזור פי הטבעת, פות, אזור הפין והאשכים. גם הופעת סרטן זה קשורה בהפעלה של נגיף, הפעם מדובר ב-(human papilloma virus-HPV). הופעת סוג זה של סרטן, קשורה בדרך כלל למספר רב של שותפים מיניים, היסטוריה של הרפס גניטליס, נוכחות של סרטן העור ודרגה גבוהה של דיכוי מערכת החיסון.

בדיקות סקר למושתלי כבד

בשל השכיחות המוגברת של מחלות ממאירות והתפתחות מהירה יותר בחולים מושתלים בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, קיימות המלצות לגבי גילוי מוקדם, מניעה וטיפול במחלות ממאירות שונות באוכלוסיית המושתלים.

ההמלצות לבדיקות לגילוי מוקדם בחולה מושתל:

• בדיקת עור עצמית פעם בחודש ובדיקה ע"י רופא עור פעם בשנה.
• לנשים- בדיקת גינקולוג, PAP smear(לסרטן צוואר הרחם) פעם בשנה וממוגרפיה פעם בשנתיים.
• לגברים- בדיקה רקטלית ובדיקת PSA(לסרטן הערמונית)פעם בשנה.

• צילום חזה פעם בשנה, CTחזה בהתאם לצורך.
•  USבטן פעם בשנה, CTבטן בהתאם לצורך.
• קולונוסקופיה – בין 3ל-10שנים בהתאם להיסטוריה רפואית וממצאים.
• בדיקת רופא אא"ג פעם בשנה במעשנים/

לצורך מניעה של התפתחות סרטן לאחר ההשתלה חשוב להימנע מחשיפה לשמש ע"י שימוש קבוע בקרם הגנה, בגדים ארוכים והגנת עור הקרקפת ע"י כובע. כמו כן נודעת חשיבות עליונה להפסקת עישון, דיאטה מאוזנת ופעילות גופנית. כאמור, חשוב להוריד את הרמה של טיפול אימונוסופרסיבי למינון הנמוך ביותר המספיק למנוע דחייה. בשנים אחרונות הופיעה קבוצה חדשה של תרופות מונעות דחייה. חוסמי mTOR  הכוללת סירולימוס (sirolimus) ואברולימוס (everolimus). תרופות אלה הראו במספר מחקרים השפעה המעכבת גדילת גידולים ואף הורידו את השכיחות של הופעת גידולי עור חדשים. במקרים מתאימים הוספת חוסמי mTORוהורדת המינון של ציקלוספורין/פרוגרף או אף מעבר מלא לחוסמי mTORיכולים לתרום להורדת השכיחות ועיכוב ההתפתחות של גידולים סרטניים.

סיכום

חולים מושתלים מטופלים בתרופות המדכאות את מערכת החיסון וחשופים להתפתחות גידולים שונים. חלק מהגידולים מופיעים זמן קצר אחרי ההשתלה אך רובם יכולים להופיע זמן רב אחריה. השכיחים ביותר הם גידולי העור. אך יש עליה בשכיחות גם של גידולים אחרים. באופן עקרוני חשוב להפחית את מינון התרופות מדכאות החיסון למינימום אפשרי (ללא הסתכנות בדחייה) ולהימנע מפעילות המגבירה סיכון לסרטן כגון חשיפת יתר לשמש ועישון.

מהאמור לעיל, ברורה גם החשיבות של גילוי מוקדם ככל האפשר של התפתחות ממאירות. על המושתל להקפיד על מעקב סדיר, ובדיקות סקר תקופתיות כמומלץ.  בצורה כזו יכול המושתל ליהנות משנים ארוכות של חיים איכותיים.זכרו, שיתוף הפעולה שלכם, כמו גם פנייה לביקורת קבועה במרפאה- יכולה להביא את הניצחון של כולנו